Papel del tejido conectivo en la morfología y función de la mucosa intestinal. Su importancia en la patogenia de la enfermedad celíaca Role of the connective tissue in the morphology and function of intestinal mucosa. Its participation in the pathogenesis of celiac disease Sandra Verbeke P1, Martin Gotteland R2, Mireya Fernández G1, Oscar Brunser T.

Correspondencia a: Dr. Oscar Brunser. Unidad de Gastroenterología. Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos. Casilla 138-11. Santiago de Chile.

The differentiation, architecture and function of the mucosa of the digestive tract is the result of close interactions between the epithelial cells and their underlying connective tissue. This interaction not only plays a role in the normal morphological organization of the intestinal mucosa but also in the organization and maturation of the enterocytes, the development of some of their enzymatic activities, the transport of nutriens and the restitution of the epithelium following denudation of the surface of villi due to loss of enterocytes. It is thought that disturbances of the cells of the connective tissue, especially of the myofibroblasts as well as of some of the above mentioned mechanisms, participate in the pathogenesis of some gastrointestinal diseases, celiac disease among them. This review summarizes some of the knowledge in this area (Rev Méd Chile 2001; 129: 1333-42).
(Key-words: Celiac disease; Intestinal mucosa; Intestinal, small)

Recibido el 3 de mayo, 2001. Aceptado en versión corregida el 21 de agosto, 2001.
Trabajo financiado por el Proyecto Fondecyt #198-1081.
Unidad de Gastroenterología y Laboratorio de Biología Celular,
Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA), Universidad de Chile.
¹ Doctor en Bioquímica
² Doctor en Fisiología

El tubo digestivo experimenta normalmente un proceso constante de maduración, diferenciación y remodelación de su mucosa. En el caso del intestino delgado, la mucosa está formada por una monocapa de células epiteliales y el tejido conectivo subyacente. Este, a su vez, comprende la membrana basal, sintetizada conjuntamente por los enterocitos y los miofibroblastos (MF), la matriz extracelular y las células propias del tejido conectivo. Este último, incluye además células del sistema nervioso autónomo y sus prolongaciones, musculares lisas, elementos vasculares y del sistema inmune local y otras células que sólo residen en él transitoriamente.

En diversas patologías del tubo digestivo se producen alteraciones de la arquitectura de la mucosa, con lesiones del epitelio, alteraciones de su función, y/o pérdidas de continuidad, con aparición de ulceraciones más o menos extensas. Para que la reparación se efectúe normalmente, se requiere la intervención de las células y los componentes del tejido conectivo en forma ordenada en el tiempo y el espacio. Hasta hace poco tiempo atrás, el papel principal en estos fenómenos era atribuido a la capa epitelial; sin embargo, progresivamente se ha ido entendiendo el papel del tejido conectivo en el funcionamiento normal de la mucosa y en su reparación durante o después de procesos patológicos^1,2.

LA MEMBRANA BASAL INTERFASE ENTRE:
EL EPITELIO Y LA MATRIZ CONECTIVA

La membrana basal es una estructura laminar delgada situada inmediatamente por debajo de los epitelios, a los que une al tejido conectivo subyacente. A nivel del intestino delgado, ésta es una estructura de unos 100 nm de espesor, separada de los enterocitos por un espacio poco denso de aproximadamente 20 nm, que sigue estrechamente el contorno de la base de las células epiteliales³ (Figuras 1, 2a y b).

Figura 1. Representación esquemática de la relación entre los enterocitos, su membrana basal, a la que están anclados a través de integrinas, los miofibroblastos y la matriz del tejido conectivo.

Figura 2. Microfotografías con el microscopio electrónico de la base del epitelio intestinal que incorporan la zona de la membrana basal y estructuras subyacentes. Figura 2a. La membrana basal del epitelio intestinal (flecha superior) es de grosor uniforme y está separada de los enterocitos (E) por la zona traslúcida; un capilar (C) presente en el corion también tiene una membrana basal con las mismas características (flecha inferior). Se observan asimismo parte de un miofibroblasto (MF) y una zona de la matriz del tejido conectivo (M) con fibras colágenas y otros filamentos más delgados en cortes longitudinales y transversales (co), especialmente alrededor del capilar. Figura 2b. Imagen a mayor aumento que permite observar con más detalle estas mismas estructuras en relación con el epitelio intestinal: la flecha hueca muestra la membrana plasmática del epitelio, la cabeza de flecha muestra la zona translúcida de la membrana basal y la flecha corta muestra la zona densa. Intestino humano. 2a x 18.000; 2b x 63.000.

Durante muchos años se estimó que el papel de la membrana basal era la sustentación mecánica de las células epiteliales, y que su función era la de un filtro que impedía o regulaba el paso de moléculas hacia el tejido conectivo subyacente. Actualmente se sabe que durante el tránsito de los quilomicrones desde los enterocitos hacia el tejido conectivo se producen brechas en su continuidad. Su ausencia durante el ayuno sugiere que las brechas son temporales, demostrando que la membrana basal responde a requerimientos funcionales^4,5 (Brunser O, Saunders DR, Rubin CE. Datos no publicados).

La disponibilidad de cantidades considerables de membrana basal proveniente del tumor de Engelbreth-Holm-Swarm, de membranas amnióticas y de tejidos embrionarios permitió aislar e identificar sus componentes⁶. Los principales resultaron ser el colágeno tipo IV, la laminina, el nidógeno-entactina, la fibronectina, diversos proteoglicanos y fracciones proteicas y glicoproteicas menores⁷. Es posible que también haya cantidades pequeñas de colágenos tipo III y tipo VII. (Tabla 1)

Organización molecular de la membrana basal. Las moléculas que forman la membrana basal se unen espontáneamente entre sí mediante enlaces covalentes. La unión del colágeno tipo IV y la laminina es equimolecular y está estabilizada por el nidógeno-entactina, el procolágeno tipo VII y polímeros de proteoglicanos de heparán sulfato; dichas uniones se producen probablemente en zonas específicas de cada molécula, que sirven como receptores para los otros componentes de la membrana basal. Estas moléculas poseen además receptores para factores de crecimiento, hormonas, etc, lo que posibilita que esta estructura responda a los estímulos provenientes de tejidos vecinos. El resultado de esta organización molecular es una membrana basal formada por mallas con "poros" que regulan el paso de moléculas, y que se adapta a las necesidades funcionales de la mucosa. La síntesis de esta estructura requiere que sus diversos componentes sean secretados por los enterocitos de las criptas y las vellosidades y por los MF del tejido conectivo en las concentraciones, períodos y localizaciones espaciales adecuadas8. Lo antedicho explica su calidad de soporte flexible para el epitelio intestinal, así como la creación de un compartimento que lo separa de la matriz conectiva. La composición de la membrana basal permite la generación de señales que regulan aspectos de la organización, diferenciación y funcionamiento de los enterocitos. Al regular selectivamente el paso de moléculas hacia el tejido conectivo, la membrana basal modula el contacto de moléculas exógenas con el aparato inmune local, influyendo sobre la inmunidad digestiva.

LA MATRIZ EXTRACELULAR DEL TEJIDO CONECTIVO

La matriz extracelular (MEC) es sintetizada por los MF y está formada por colágeno tipo I, glicoproteínas y proteoglicanos, parecidos a los de la membrana basal. Como respuesta a requerimientos funcionales específicos, la MEC de cada órgano probablemente tiene una composición característica; en las mucosas, la MEC contribuye a organizar tanto a las células del tejido conectivo como a las del epitelio9. Al igual que en la membrana basal, las proteínas de la MEC son reconocidas por las integrinas, facilitando las respuestas de las células epiteliales a señales que se originan en el tejido conectivo y, en el caso del tubo digestivo, provenientes incluso del medio externo. Diversos factores de crecimiento se unen a la MEC, que por este mecanismo ejercería un papel regulador espacial y temporal para funciones celulares tales como la proliferación, migración y diferenciación del epitelio⁹.

La MEC está sometida a un proceso constante de remodelación, en el que su síntesis y degradación se mantienen en equilibrio. En el tejido conectivo de la mucosa intestinal, la degradación está a cargo de una familia de enzimas, las metaloproteinasas, producidas por MF y macrófagos¹⁰; las más importantes son la metaloproteinasa de matriz 1 (MMP 1) (cuyo sustrato es el colágeno tipo I, que predomina en la MEC), la metaloproteinasa 2 (MMP 2) (uno de cuyos sustratos es el colágeno tipo IV) y la metaloproteinasa de matriz 3 (MMP 3) o stromelisina (que degrada laminina, fibronectina, colágeno tipo IV, diversos proteoglicanos e incluso caseína)¹¹. La acción de las metaloproteinasas es bloqueada por los inhibidores específicos de origen tisular (TIMP). Se ha postulado que el aumento de la actividad de estas enzimas en los MF situadas inmediatamente por debajo del epitelio podría explicar el acortamiento de las vellosidades y la elongación aparente de las criptas que se observan en algunas patologías de la mucosa intestinal¹².

LOS MIOFOBROBLASTOS

Los MF son un tipo de fibroblastos que expresan en su citoplasma a-actina de músculo liso, siendo ésta el mejor marcador para identificar a estas células por métodos inmunohistoquímicos^13,14. Los MF sintetizan además en menor cantidad otras proteínas, tales como vimentina, desmina, laminina y proteína ácida fibrilar de la glía (GFAP) que permiten clasificar a los MF en clones o subfamilias¹⁵.

Aunque en la etapa embrionaria todos los fibroblastos parecen originarse de células troncales (stem) comunes, los MF de los distintos órganos tienen características funcionales diferentes. Incluso dentro de un mismo órgano puede haber más de un tipo de MF. En el esófago, el estómago, el intestino delgado y el colon, aparte de los MF que forman la red subepitelial, que serán discutidos en los párrafos siguientes, existe otro tipo de células del mismo origen, llamadas células intersticiales de Cajal, que están localizadas entre las capas musculares lisas o en su interior. Estas son de forma estrellada y están conectadas entre sí por uniones en hendidura (gap junctions), formando un sincicio; manifiestan actividad eléctrica periódica, actuarían como marcapasos en la musculatura lisa, facilitando la propagación y modulación de estímulos eléctricos y originando el peristaltismo intestinales y sus lesiones, congénitas o adquiridas, probablemente están relacionadas con la enfermedad de Hirschprung, la estenosis pilórica, la seudoobstrucción intestinal, etc¹⁵.

En el intestino delgado, los MF forman una malla inmediatamente por debajo de la membrana basal del epitelio; están unidos entre sí por uniones gap y zonulae adherentes, conformando un sincicio que asegura la difusión de estímulos y respuestas^13,14. Alrededor de las criptas, la malla de MF es más densa y estas células son fusiformes o discoideas; en las vellosidades la trama de MF se vuelve más abierta y éstos adquieren forma estrellada¹⁶. Estas células establecen contactos con terminales nerviosos y poseen receptores para moléculas colinérgicas, incluyendo probablemente la acetilcolina; esto significa que su capacidad contráctil puede estar integrada con, y regulada por, la inervación autónoma de la mucosa intestinal¹⁵. Esta capacidad contráctil puede ser ejercida en conjunto con el haz de fibras musculares lisas del eje de las vellosidades y puede ser responsable del acortamiento rítmico de estos apéndices, que ayuda a movilizar los nutrientes absorbidos hacia la circulación sistémica¹⁷. Al microscopio electrónico, los MF subepiteliales se caracterizan por presentar numerosas cavéolas en su membrana plasmática como un índice del intercambio de moléculas con la matriz del tejido conectivo y con las células vecinas¹⁵.

Papel de los miofibroblastos en el desarrollo, diferenciación y restitución del epitelio intestinal. El desarrollo intestinal es el resultado de dos procesos principales: a) la organogénesis o morfogénesis, en que tejidos de origen endodérmico y mesenquimático interactúan para producir el intestino maduro, con sus unidades cripta-vellosidad, corion y musculatura lisa¹⁸ y, b) un proceso continuo de diferenciación de células troncales (stem) a nivel del epitelio, que da origen a enterocitos, células caliciformes, de Paneth y del sistema enteroendocrino¹⁹.

Del tejido conectivo del corion intestinal se han aislado clones de MF que son diferentes desde el punto de vista funcional, que responden de diferente manera a estímulos (factores de crecimiento, citoquinas, etc) y que a su vez dirigen, cada uno, de forma característica la morfogénesis del epitelio del intestino delgado. Así, TGF-ß1 es capaz de inducir la diferenciación de "fibroblastos" no diferenciados en MF que expresan a-actina de músculo liso pero inhibe, al mismo tiempo, su proliferación. Por el contrario, la proliferación de otros "fibroblastos" no es inhibida por TGF-ß1 pero sí lo es por IL-2²⁰. Cuando los "fibroblastos" indiferenciados (negativos para a-actina) son asociados con un cultivo de endodermo fetal, este último se organiza formando criptas profundas, que llegan a la superficie interna del tubo digestivo primitivo o de esferas huecas que se forman al asociar estos dos tipos celulares. Por el contrario, el co-cultivo de endodermo con MF diferenciados (positivos para a-actina), da lugar a la formación de vellosidades maduras cuyas células se diferencian en enterocitos, células caliciformes y células enteroendocrinas²⁰. En este co-cultivo, los MF secretan laminina y colágeno tipo IV, pero no ha sido posible determinar si esta secreción es estimulada por la producción local de factores de crecimiento o por el depósito mismo de matriz²⁰. Un efecto similar se observa al co-cultivar MF de origen intestinal con las líneas celulares HT-29 y T84, provenientes de cánceres colónicos humanos. En esta asociación con los MF, las células epiteliales se disponen formando esferas huecas, sintetiza una membrana basal, se vuelven prismáticas y desarrollan un ribete estriado²¹. El factor de crecimiento de los hepatocitos (hepatocyte growth factor, HGF) sintetizado por los MF también estimula la proliferación de células T84, aunque no así su diferenciación. Por lo tanto, mientras que el HGF actúa estimulando la proliferación de células troncales del epitelio intestinal, el TGF-ß1 estimula la diferenciación del epitelio^20,22.

La diferenciación del intestino delgado no sólo se produce a través de la constitución de unidades cripta-vellosidad, sino también de gradientes morfológicos y funcionales orales-aborales. Los MF del yeyuno proximal, el íleon distal y del colon producen HGF y TGF-ß1 en proporciones y cantidades características del segmento de origen, lo que probablemente esta relacionado con la diferenciación de los sistemas locales de transporte de nutrientes. Esto sugiere que frente a un mismo estímulo, los MF de diferentes segmentos del intestino delgado serían capaces de distintas "calidades de respuesta"²³. Por ejemplo, las lesiones de la mucosa intestinal en la enfermedad celíaca son más intensas en los segmentos proximales del yeyuno; esto ha sido atribuido originalmente a las diferentes concentraciones de gluten a lo largo del lumen intestinal; sin embargo, es posible que los cambios inducidos por la gliadina en los MF de los distintos segmentos del intestino modulen la calidad de respuesta de la mucosa frente a esta proteína²⁴.

La administración de pulsos endovenosos de timidina tritiada a ratones y conejos revela que los MF proliferan, se diferencian y migran a lo largo del eje cripta/vellosidad en forma sincrónica con los enterocitos y colonocitos; durante esta migración, MF y células epiteliales intercambiarían señales que regulan este proceso¹⁶. El destino final de los MF una vez que llegan al ápice de las vellosidades no se conoce.

En el proceso de reparación de las lesiones intestinales por restitución, la interacción entre el epitelio intestinal y los componentes de la matriz juega un papel importante. Estudios en mucosa intestinal dañada por detergentes demuestran que los anticuerpos anti-colágeno tipo III y anti-colágeno tipo IV impiden la desdiferenciación y la migración de las células epiteliales maduras para cubrir las lesiones causadas. El efecto negativo de estos anticuerpos es potenciado por el bloqueo de la síntesis proteica con cicloheximida. Los anticuerpos para otros componentes de la membrana basal (laminina, heparina) no ejercen el mismo efecto inhibidor. Esto indica que la restitución requiere la síntesis de colágeno en niveles normales o estimulada como respuesta al desprendimiento del epitelio¹³. Es probable que la lesión misma sea el estímulo que, durante la restitución, acelera la síntesis de colágeno y de otros componentes de la matriz extracelular¹⁴.

Propiedades funcionales de los miofibroblastos. Los MF del tubo digestivo participan en procesos normales y patológicos mediados por citoquinas, quimoquinas, factores de crecimiento y otros mediadores de los procesos inflamatorios, muchos de ellos autocrinos. Por medio de estas moléculas, los MF participan en la protección de la mucosa intestinal, en la modulación de la respuesta inmune asociada con la mucosa, la modulación del transporte de agua y electrolitos, la absorción de algunos nutrientes, la inflamación, reparación, restitución, cicatrización y fibrosis²³. Algunas alteraciones de la fisiología de los MF parecen tener un papel importante en la aparición de pólipos y en el desarrollo de tumores malignos del tubo digestivo, donde jugarían un papel permisivo^25,26. Por lo tanto, los MF participan en el mantenimiento de la integridad y la función de la mucosa intestinal.

Los MF secretan IL-1, IL-6, TNF-a, e IL-10, es decir, producen componentes de la respuesta inmune tanto del perfil Th1 como Th2²⁷. Además liberan una larga lista de factores de crecimiento: TGF-ß, factor estimulante de colonias-1 (CSF-1), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), el factor de crecimiento producido por las plaquetas (PDGF), el factor básico de crecimiento fibroblástico (bFGF), los factores de crecimiento similares a la insulina tipos I y II (IGF-I e IGF-II) y los factores de crecimiento para neuronas (NGF), keratinocitos (KGF), hepatocitos (HGF) y células troncales (stem) (SGF), y quimoquinas tales como IL-8^28,29. Los MF también expresan receptores para estas mismas moléculas y para neurotransmisores y mediadores paracrinos³⁰. Por ello, estas células están estrechamente integradas con las otras poblaciones celulares de la mucosa. Se ha demostrado por ejemplo, que los MF cuando están estimulados por bradicinina, serotonina, histamina o carbacol inducen en las células epiteliales la secreción de agua y electrolitos mediante la liberación de prostaglandinas, fenómeno que es inhibido por la indometacina31.

PARTICIPACIÓN DE LOS COMPONENTES DE LA MEMBRANA BASAL Y DEL
TEJIDO CONECTIVO EN PATOLOGÍAS GASTROINTESTINALES

A medida que se ha ido conociendo la composición y función de la membrana basal y de la matriz conectiva y sus componentes, resulta evidente que intervienen en la génesis de algunas patologías. Por ejemplo, a nivel renal, en el síndrome de Goopasture se han detectado isoformas de colágeno, diferentes de las normales, denominadas a3 y a4. En la enfermedad de Alport se ha detectado otra isoforma del colágeno tipo IV, denominada a5. La presencia de anticuerpos anti-membrana basal glomerular en ambas patologías indica que, además de causar alteraciones del funcionamiento renal y de otros órganos, los cambios de la composición del colágeno tipo IV no son reconocidos como propios por el sistema inmune^32,33.

Goulet y col. describieron pacientes con diarrea congénita prolongada, aplanamiento parcial de la mucosa yeyunal, lesiones de los enterocitos y malabsorción, en los que se observaron alteraciones de la distribución de laminina en la mucosa del yeyuno³⁴; esto sugiere que las alteraciones de los componentes de la membrana basal se asocian con lesiones de la mucosa y trastornos funcionales graves a nivel clínico.

Recientemente, en una lactante con diarrea persistente se observó, como resultado de una probable mutación, una alteración de la integrina a6ß4 en los enterocitos, los que se desprendían del tejido conectivo subyacente. En el colon, la membrana basal estaba ausente en las zonas donde se habían desprendido los colonocitos y sólo se la observaba en la parte más profunda de las criptas, donde unas pocas células aún mantenían su posición normal³⁵.

En otras patologías del tubo digestivo, entre ellas la enfermedad celíaca, hay depósitos anormales de colágeno bajo los enterocitos que indican una alteración de la membrana basal. En aquellos pacientes con depósitos importantes, la evolución del síndrome de malabsorción parece ser más desfavorable^34,36.

El tejido conectivo en la enfermedad celíaca. En la mucosa intestinal de los pacientes celíacos que reciben gluten, se observa una alteración intensa de su arquitectura, con aplanamiento de la superficie, elongación aparente de las criptas y daño de los enterocitos superficiales. En la zona de la mucosa más cercana al lumen, hay un aumento evidente del tejido conectivo.

El régimen sin gluten se asocia con la mejoría de estas lesiones; la secuencia lesión-mejoría es un proceso que puede repetirse varias veces durante la vida del paciente dependiendo de la estrictez en el seguimiento de la dieta. Posiblemente la génesis de la lesión en la enfermedad celíaca radica en la alteración del(los) factor(es) que regula(n) la organización de la arquitectura normal de la mucosa intestinal. Esto podría interpretarse como que incluso en la mucosa más dañada de la enfermedad celíaca, se guarda una "memoria" de su histología normal.

Los MF también pueden estar involucrados en la patogénesis de enfermedades gastrointestinales. Como se comentó anteriormente, estas células pueden influir en el transporte de agua y electrolitos y de esta manera participar en los cuadros diarreicos que acompañan a muchas patologías. En un estudio efectuado por nuestro grupo, se cultivaron MF obtenidos de biopsias de mucosa intestinal de pacientes celíacos y de sujetos normales, en condición basal o estimulados con gliadina o con caseína como proteína control. El medio de cultivo condicionado por el crecimiento de éstas células fue puesto a continuación en contacto con la superficie apical de monocapas de células epiteliales colónicas T84. Los resultados mostraron que los medios condicionados por los MF de celíacos estimulados con gliadina (pero no con caseína) inducían un aumento significativo pero reversible de la secreción de cloruro a través de la monocapa, en mayor medida que el medio condicionado por MF de controles normales. La presencia de gliadina produciría en los MF de los enfermos celíacos la liberación de mediadores capaces de actuar sobre el epitelio intestinal alterando en forma rápida pero reversible su función de barrera. Esta alteración es específica de la gliadina, ya que no se observa con la caseína, ni en los MF de controles normales. Estas observaciones sugieren que los MF de los pacientes celíacos serían constitutivamente diferentes de los provenientes de sujetos sanos. Además, esto hace suponer que estas células serían capaces de modular la aparición y duración de la pérdida excesiva de agua y electrolitos en la enfermedad celíaca (Gotteland M, Verbeke S, Ríos G, Csendes A, Brunser O, presentado en XIV Congreso Latinoamericano de Gastroenterología Pediátrica y Nutrición, junio de 2001).

En los pacientes celíacos, los autoanticuerpos anti-endomisio de isotipo IgA están dirigidos contra antígenos presentes en la matriz extracelular, que han sido identificados como la transglutaminasa tisular (tTG)³⁷. Haltunen y col. plantearon que estos anticuerpos interfieren con el intercambio de información entre los MF y las células epiteliales del eje cripta-vellosidad³⁸. Pensamos que los MF, por su posición en la mucosa, por su función regulatoria sobre la migración y diferenciación de los enterocitos, y por su capacidad de sintetizar y degradar componentes de matriz extracelular, podrían ser las células que, además de mantener "la memoria" de la histología normal, juegan un papel central en la génesis de la lesión de esta enfermedad.

Papel de la transglutaminasa tisular en la organización de la matriz extracelular y en la patogenia de la enfermedad celíaca. La transglutaminasa tisular (tTG) es una familia de enzimas ampliamente difundida en los tejidos del organismo, cuya principal función es unir el grupo g-carboxamida de la glutamina, con un sustrato aceptor, que generalmente es el grupo e-amino de la lisina³⁹. Ambos aminoácidos son componentes de las fibras colágenas, por lo que, a través de este proceso, la tTG contribuye a la remodelación y, especialmente, a la estabilización del tejido conectivo. Su acción sobre las poliaminas (putrescina, cadaverina, espermina, espermidina), hace suponer una participación de la tTG en la regulación de la proliferación celular y en la reparación de la mucosa del tubo digestivo⁴⁰. Una de las células con mayor capacidad de síntesis y liberación de este enzima es el MF, por lo que la tTG no es solamente intracelular sino que existe en forma de agregados en la matriz pericelular de las células del tejido conectivo^41,42.

La expresión de la tTG es modulada por diversas citoquinas, tales como el factor de necrosis tumoral-a (TNF-a), el factor de transformación del crecimiento-ß (TGF-ß) y el factor nuclear-kß (NF-kß); esto sugiere que este enzima participa en los fenómenos inflamatorios intestinales donde se produce una masiva liberación de estos mediadores inmunológicos⁴².

Recientemente se ha demostrado que los anticuerpos antiendomisio, marcadores diagnósticos para la enfermedad celíaca, tienen especificidad para la tTG³⁷.

Por ser una proteína rica en grupos amida, la gliadina es sustrato de la tTG y aparentemente, en la enfermedad celíaca, el conjugado que forman ambas moléculas durante la deamidación de la gliadina origina nuevos epítopes (llamados epítopes crípticos) que adquieren carga negativa. Esto facilitaría el acceso de dichos péptidos al sitio de presentación antigénica en la superficie de las células presentadoras, ya que el complejo HLA-DQ2, componente de este receptor, posee cargas positivas, estimulando la producción del isotipo IgA contra el nuevo complejo gliadina-tTG y degradando, al mismo tiempo, la tolerancia^39,43. Es posible que se requiera un efecto simultáneo de la tTG contra más de un epítope de la gliadina para que se desencadene el fenómeno inflamatorio crónico con la lesión típica de la mucosa39. Podríamos concluir que los celíacos tendrían una alteración de base de la tTG y por ende, tal vez, de las células que la sintetizan, entre ellas los MF.

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