¿Cuál es el mejor horario para tomar la medicación cardiovascular?

BUENOS AIRES, ARG. La eficacia de la medicación cardiovascular puede ser distinta según se tome al despertar o antes de dormir, aunque a menudo los médicos omiten esa recomendación o prefieren sacrificar el horario "óptimo" para no complicar el cumplimiento de los esquemas en pacientes que toman múltiples fármacos. Así lo reconocieron expertos que participaron en una sesión sobre cronoterapia en el 44° Congreso Argentino de Cardiología, que tuvo lugar en esta ciudad entre el 18 y el 20 de octubre pasado.^[1]

"Por lo general los médicos nos preocupamos muy poco del horario de administración. Es muy difícil cambiar la inercia: si nos acostumbramos a indicar, por ejemplo, aspirina en el desayuno o el almuerzo, tendemos a mantener esa conducta pese a que los trabajos muestran que es mejor darla por la noche", señaló a Medscape en Español uno de los expositores, el Dr. Eduardo Rusak, director del Área de Educación Médica Continua de la Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial y médico del Departamento de Medicina Interna del Hospital de Clínicas de la Universidad de Buenos Aires.

"Habitualmente muy pocos médicos indican la hora en que se debe dar la medicación, salvo cuando el paciente lo pregunta de manera puntual", coincidió el Dr. Carlos Borrego, médico asociado del Servicio de Cardiología del Hospital Italiano de Buenos Aires y jefe de Cardiología del Sanatorio San Lucas, en San Isidro, Provincia de Buenos Aires. "Influye el poco tiempo para la consulta: en 15 minutos hay que interrogar, revisar, medicar, y no queda tiempo para extenderse en ese tema".

Según señalaron los expositores, en el horario de administración de un fármaco influyen factores tales como farmacodinamia y farmacocinética de la droga, la eventual interacción con otros fármacos o alimentos, los ritmos circadianos y la interferencia con el sueño o las actividades diurnas. También la dosis indicada y la formulación del fármaco: si es de liberación prolongada o no.

Sin embargo, desde la perspectiva de los médicos, en la ecuación también intervienen la costumbre y la idea de no comprometer la adherencia, pese a que puede existir un horario óptimo para cada una de los fármacos prescritos.

"Los pacientes de edad avanzada toman 10 comprimidos por día. Si les decimos que tomen uno 3 horas antes, otro 2 horas después, etcétera, realmente van a terminar sin tomar ninguno", argumentó el Dr. Borrego en diálogo con Medscape en Español.

"Tenemos muchos pacientes con diferentes situaciones a los que perjudica tomar medicaciones en determinado horario. Con ciertos fármacos tal vez podemos ser flexibles en el horario de administración, si eso va en forma positiva con una mayor adherencia", comentó el Dr. Gustavo Giunta, coordinador del Departamento de Cardiología Clínica del Hospital Universitario de la Fundación Favaloro, en Buenos Aires.

Reconsiderar un horario de administración "equivocado" o subóptimo, pero incorporado a la rutina del paciente, plantea un desafío adicional. "A veces explicarle al paciente por qué tiene que cambiar el horario de un medicamento que venía tomando de determinada forma lleva tanto tiempo, que se prefiere que lo siga tomando de la manera habitual. El temor es que ese tipo de cambios descompagine todo el esquema de tratamiento, especialmente en aquellos polimedicados", aseguró el Dr. Rusak.

De cualquier forma, durante la sesión los disertantes repasaron la evidencia y brindaron su perspectiva sobre el mejor horario para indicar distintas categorías de fármacos muy usados en cardiología: antihipertensivos, antiagregantes plaquetarios, estatinas y la polipíldora, que combina fármacos de las primeras tres categorías en una sola píldora.

Antihipertensivos

Hace más de tres décadas se observó que los infartos agudos de miocardio tienen mayor incidencia durante las horas matinales, lo cual se ha atribuido a un aumento circadiano de parámetros tales como actividad del sistema renina-angiotensina, niveles de cortisol, adhesividad de las plaquetas y liberación de aldosterona y catecolaminas, así como a una disminución de la fibrinólisis y de la biodisponibilidad de óxido nítrico.^[2]

"Las tres primeras horas del despertar son el periodo que debiéramos tener más cubierto. Es un periodo de alto riesgo que nos obliga a tener muy buena conciencia de la cobertura de los fármacos que estamos dando", alertó el Dr. Agustín Ramírez, médico de la Sección Hipertensión Arterial y Unidad Metabólica del Hospital Universitario de la Fundación Favaloro, en Buenos Aires.

Sin embargo, el Dr. Ramírez recordó que otras condiciones, como la hipertensión nocturna (presión arterial ≥ 120 - 70 mm Hg) y/o la alteración del patrón de descenso autonómico o circadiano (non-dipper e inverso) también se asocian con lesiones en órganos blanco, riesgo cardiovascular, y en el primer caso, con la progresión a nefropatía diabética, por lo cual resulta necesario ir más allá de la toma de presión arterial en el consultorio y hacer un monitoreo ambulatorio de la presión arterial. "Eso nos permitirá ver en qué condición está el paciente con su presión arterial, y en función de ello, decidir qué fármacos utilizar", señaló.

"Habría que pedir el monitoreo ambulatorio de la presión arterial una vez al año para comprobar que el paciente tiene un perfil de control permanente", manifestó el Dr. Rusak a Medscape en Español.

Hay quienes proponen que, desde el punto de vista de la reducción del riesgo cardiovascular y la protección renal, el objetivo en pacientes con hipertensión resistente debería ser controlar la presión arterial nocturna y que la mejor estrategia para ello sería la prescripción de fármacos antihipertensivos por la noche, en lugar de la mañana (lo más frecuente).

Sin embargo, en su repaso de la evidencia, el Dr. Ramírez sugirió que la mayoría de los fármacos antihipertensivos tiene efectos similares sobre la presión arterial si se administran de mañana o de noche. Y que particularmente en aquellos fármacos de vida media larga cuya cobertura se sostiene 24 horas, el horario de administración es indistinto.

"Si los medicamentos tienen una vida media mayor a 24 horas, no tiene demasiada importancia si se dan por la mañana o por la noche", coincidió el Dr. Borrego. El Dr. Ramírez citó un estudio con doble enmascaramiento, aleatorizado del año 2015: una dosis diaria de valsartán 320 mg (un fármaco de vida media de 6 a 9 horas, pero cuyos efectos antihipertensivos se verifican por aproximadamente 24 horas) es igualmente efectiva para controlar la presión arterial, ya sea que se tome en la mañana o en la noche.^[3]

En otros casos la vida media más corta o la necesidad puntual de controlar la hipertensión nocturna o la alteración o ausencia del descenso circadiano nocturno de la presión arterial (patrón non-dipper) orientan la administración de los fármacos a la noche. "Se puede usar un fármaco como enalapril, que tiene una duración de entre 8 y 12 horas, por lo cual protege al paciente en las primeras tres horas del despertar y luego va a tener una menor eficacia antihipertensiva cuando el paciente ya tiene la presión normal", señaló el Dr. Ramírez. Por otra parte, la administración nocturna de enalapril también puede reducir o eliminar la tos seca que aqueja a 12% o más de los pacientes que toman esa medicación.

La comodidad del paciente también puede ser un factor a considerar. Es el caso de espironolactona. "Los antialdosterónicos (antagonistas de la aldosterona) tienen un poder diurético tan intenso en las primeras horas de tratamiento, que si los damos por la noche, el paciente tiene grandes riesgos de no dormir o de tener un sueño interrumpido, por eso es mejor darlo en horas diurnas", aportó el Dr. Rusak, añadiendo: "Paradójicamente, quienes toman el diurético durante el día empiezan a normalizar el ritmo de micción y durante la noche no se levantan tanto".

Antiagregantes plaquetarios

Como se mencionó, uno de los factores que explicaría el aumento de eventos cardiovasculares durante la mañana se vincula con el incremento de la reactividad o agregación de las plaquetas en ese horario.^[4] Por tanto, el Dr. Rusak planteó que resulta esencial garantizar que los fármacos antiagregantes muestren efecto en ese periodo más crítico.

En el caso de aspirina, la evidencia sugiere que es mejor tomarla por la noche. Según un estudio, señaló el Dr. Rusak, "cuando se administra aspirina a las 8 a. m. tarda aproximadamente entre 3,5 y 4 horas en alcanzar su pico plasmático y empezar con la antiagregación plaquetaria.^[5] Y esto sería luego del horario pico de eventos cardiovasculares. En cambio, cuando se administra a las 10 p. m., el pico de concentración plasmática lo hace también a las 3,5 y 4 horas, pero para el horario del pico de eventos hay mayor cantidad de plaquetas antiagregadas".

Otra manera de verlo es comparando la proporción de plaquetas regeneradas y con capacidad trombogénica: cuando el fármaco se toma todos los días al despertar, "en el comienzo del horario del pico de eventos va a haber 10% de plaquetas activadas frente a solo 5% cuando se toma en la noche", explicó el cardiólogo.

Otro de los expositores, el Dr. César Zaidman, exmédico de la Fundación Favaloro y director del Centro de Investigación y Prevención Cardiovascular, en Buenos Aires, añadió que la ingestión nocturna de aspirina "disminuye las molestias gastrointestinales".

Un segundo antiagregante plaquetario muy usado en prevención secundaria, clopidogrel, que tiene un mecanismo de acción distinto ya que, a diferencia de aspirina, que actúa sobre las plaquetas formadas, interfiere con la síntesis de esas células. Su prolongada vida media hace que cuando se tome un comprimido a las 24 horas de la dosis anterior todavía se mantenga la actividad sobre la formación de nuevas plaquetas, destacó el Dr. Rusak. Por esa razón "parecería no tener importancia el horario de administración", afirmó. También indicó que clopidogrel "tarda un poco más en hacer efecto, pero tiene un nivel estable y un efecto parejo. Y no hay diferencias de absorción en ayunas o con las comidas".

Estatinas

En su presentación, el Dr. Giunta aseguró que desde los 2 o 3 años hay un ritmo circadiano en la actividad de la enzima HGM-CoA reductasa, lo que hace que la biosíntesis de colesterol sea más importante entre las 0 y las 5 a. m. Por esa razón, desde su introducción en la práctica clínica, las estatinas comenzaron a ser prescritas de noche para que alcancen su pico de actividad en ese periodo.

"Está tan aceptado que las estatinas deben darse en horario nocturno, que ni siquiera las publicaciones de grandes estudios, como ASCOT 4S y 4D, aclaran el horario en que se administró el fármaco", dijo el también coordinador del área de Lípidos y Aterosclerosis de la Fundación Favaloro. Y luego preguntó a la audiencia cuántos de los cardiólogos presentes indicaban esos medicamentos por la mañana: solo cinco lo hacían, aproximadamente 10% del auditorio.

Sin embargo, el Dr. Giunta puntualizó que esa precaución tenía sentido con las primeras estatinas (lovastatina, fluvastatina y pravastatina), cuya vida media oscilaba entre 2 y 4 horas. Simvastatina también tiene una vida media inferior a 5 horas.

"Pero las estatinas de mayor potencia, las que más usamos hoy, atorvastatina, rosuvastatina y las formas de liberación prolongada, tienen una vida media plasmática mucho más larga, lo que nos hace sospechar que la influencia del horario de administración sobre la biosíntesis del colesterol no sería tan importante", señaló. Atorvastatina, por ejemplo, tiene una vida media de 14 horas, pero metabolitos activos cuya vida media oscila entre 20 y 30 horas, lo cual explicaría que pueda ser tomada a cualquier hora del día.

Los estudios parecen apoyar esa presunción. Aunque los trabajos han evaluado el impacto del horario de administración sobre los niveles de lipoproteínas de baja densidad y no sobre la incidencia de eventos cardiovasculares, el Dr. Giunta subrayó que la relación entre ambos es íntima y puede orientar la conducta prescriptiva. Un reciente metanálisis de 2017 identificó 11 estudios clínicos con 1.034 participantes y confirmó que cuando se trata de las estatinas de acción o vida media corta, la administración nocturna produce una reducción adicional de 9,68 mg/dl (IC 95%: 3,32 - 16,03; p = 0,003) en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad; en cambio, en las estatinas hoy más utilizadas, de vida media más prolongada, la ventaja derivada de la toma nocturna se reduce a solo 2,53 mg/dl de lipoproteínas de baja densidad (IC 95%: 0,41 - 4,64; p = 0,02).^[6] "La diferencia es estadísticamente significativa, pero podría entenderse como nula e irrelevante clínicamente", comentó el Dr. Giunta.

Por último, el especialista aseguró que hay muy poca información respecto de la influencia del horario de administración de las estatinas y variaciones de los efectos pleiotrópicos que también podrían contribuir (aunque en menor medida que los niveles de lipoproteínas de baja densidad) en la reducción del riesgo cardiovascular. "Es importante considerar la flexibilidad de estas indicaciones como herramientas de adherencia", concluyó.

Polipíldora

La polipíldora o policomprimido es el primer fármaco en el mundo que combina en una sola cápsula tres fármacos cardioprotectores: aspirina (100 mg), atorvastatina (20 mg o simvastatina [40 mg]) y ramipril (2,5, 5 o 10 mg). Su principal beneficio es que facilita el cumplimiento de los esquemas: el metanálisis SPACE mostró que a los 12 meses 78% de los pacientes tratados con la polipíldora es adherente, en comparación con 54% de quienes toman los fármacos individuales por separado.

¿Pero cuál es la mejor hora para tomarla? El Dr. Zaidman presentó datos de los ingredientes de la fórmula y señaló que lo más conveniente es hacerlo después de la cena, con algún líquido. En el caso de aspirina y estatina (sobre todo simvastatina), la recomendación se justifica por las razones expuestas previamente: cobertura efectiva durante el pico matutino de eventos cardiovasculares y la biosíntesis hepática predominante del colesterol en la madrugada, respectivamente.

Respecto de ramipril, el Dr. Zaidman argumentó que en el famoso estudio HOPE, los participantes tomaron esa medicación antes de acostarse, y que esa forma de administración "tiene un significativo efecto favorable en la hemodinamia" en pacientes con hipertensión esencial. Un estudio español sobre 115 personas hipertensas sin tratamiento previo reveló, por ejemplo, que la monoterapia con ramipril 5 mg logró el control de la presión arterial en 65% de los pacientes que tomaron el fármaco por la noche, en comparación con 43% de quienes lo hicieron por la mañana (p = 0,019).^[6] Por otra parte, el cardiólogo afirmó que la administración nocturna puede disminuir la tos seca.

Los Dres. Rusak, Borrego, Ramírez, Giunta y Zaidman han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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Citar este artículo: ¿Cuál es el mejor horario para tomar la medicación cardiovascular? - Medscape - 12 de nov de 2018.