Rev Chil Infect (2002); 19 (3): 174 -180

Manifestaciones inusuales de la infección por Neisseria

JUANITA ZAMORANO R.^1-2, LORENA PORTE T.², JOSÉ M. PELÁEZ D.^1-2 y CARMEN VARELA A.²

UNUSUAL MANIFESTATION OF NEISSERIA INFECTIONS

Among Neisseria species only strains of N. gonorrhoeae and N. meningitidis are considered pathogens for man. The microbiological diagnosis is made at two levels, presumptive and confirmatory. The presumptive identification of a neisserial infection is made with a Gram stain and oxidase test, and the confirmatory diagnosis is made by biochemical tests and serology. We describe two clinical cases of Neisseria spp. infection in which the microbiological diagnosis deferred from the initial clinical presumption. The first one is a previously healthy 54 years old man with infective endocarditis by N. gonorrhoeae. The second one is a 25 days old newborn with conjuntivitis by N. meningitidis. We review the literature about these unusual manifestations and discuss the importance of fast confirmatory tests for an adequate medical and epidemiological management.

Key words: N. gonorrhoeae, N. meningitidis, Diagnosis, Clinical features.

La mayoría de las especies de Neisseria son habitantes normales de la mucosa nasofaríngea del hombre. Sólo dos especies son consideradas patógenas: N. gonorrhoeae y N. meningitidis. En ocasiones, cepas de N. meningitidis pueden colonizar la oro- y nasofaringe sin provocar patología, dando lugar al estado de portador.

El diagnóstico microbiológico de estos agentes¹ puede realizarse en dos etapas, presuntiva y confirmatoria. La identificación presuntiva se hace en base a la tinción de Gram y la prueba de la oxidasa, las que indican que se trata de un diplococo Gram negativo, oxidasa positivo. La identificación confirmatoria se basa en pruebas bioquímicas y serología, realizándose generalmente en laboratorios de referencia.

Se describen dos casos de infección por Neisseria spp donde el diagnóstico microbiológico confirmatorio difirió de la presunción clínica inicial. Un caso correspondió a una endocarditis infecciosa por N. gonorrhoeae y, el otro, a una conjuntivitis por N. meningitidis. Se discute sobre estas manifestaciones inusuales y la importancia de disponer de pruebas confirmatorias rápidas para un adecuado manejo médico y epidemiológico.

Caso 1. Hombre de 54 años de edad, sin antecedentes mórbidos, quien presentaba cuadro de 1 mes de evolución caracterizado por tos seca, baja de peso de 5 kilos, sudoración nocturna y, en los últimos 10 días, fiebre de 39°C axilar. Tres días antes de su ingreso, se agregó disnea y expectoración mucosa con estrías sanguinolentas, por lo cual consultó al Servicio de Urgencia del Hospital Parroquial San Bernardo. Al examen físico, se constató paciente febril (39 °C), polipneico, taquicárdico, saturando 91% con Fi0₂ ambiental, lúcido y orientado, con mucosas pálidas, hidratado, faringe congestiva y yugulares planas. Al examen segmentario destacaba en pulmones un murmullo vesicular conservado con presencia de crépitos en la base derecha. En el corazón se encontró ritmo regular y soplo sistólico IV/VI en foco mitral, irradiado a la axila. Además, en la mano derecha se observaba una lesión cutánea celulítica de aproximadamente 3 por 4 cm de diámetro. El resto del examen físico no presentaba alteraciones.

Los exámenes de laboratorio mostraban: radiografía de tórax compatible con neumonía basal derecha, PCR: 225 mg/l, VHS 27 mm/h, recuento de leucocitos: 22.000/ mm³, creatininemia: 1,2 mg/dl. Orina completa, pruebas de coagulación y hepáticas normales.

Fue hospitalizado en el Servicio de Urgencia, con los diagnósticos de: neumonía basal derecha, insuficiencia cardiaca congestiva capacidad funcional II a III, valvulopatía mitral y EBSA. Obtenidos hemocultivos, se inició tratamiento antimicrobiano con ceftriaxona 1 gr c/12 horas y cloxacilina 2 gr c/6 horas ev. El paciente evolucionó favorablemente, afebril, estable, sin compromiso hemodinámico. Al segundo día de hospitalización, se informó hemocultivos (I y II) positivos para Neisseria spp, enviándose la cepa al ISP según norma vigente y para confirmación diagnóstica. En virtud de este resultado se decidió suspender la cloxacilina y aumentar la dosis de ceftriaxona a 2 grs c/12 horas ev. Además, se realizó punción lumbar cuyo análisis citoquímico fue normal. Paralelamente, se notificó al Departamento de Epidemiología del área, el cual decidió proceder como una infección causada por N. meningitidis y realizar quimioprofilaxis a los contactos familiares e intrahospitalarios. En la tarde del tercer día, el paciente inició cuadro caracterizado por mayor compromiso del estado general y fiebre alta, decidiéndose su traslado al Hospital de Enfermedades Infecciosas Dr. Lucio Córdova. Fue ingresado a ese recinto asistencial con inestabilidad hemodinámica, estertores pulmonares gruesos bilaterales y desaturando hasta 88% con FiO₂ de 50%, por lo que se conectó a ventilación mecánica. Evolucionó febril durante la mayoría de su hospitalización, con compromiso de la función renal. El día de su ingreso se realizó ecocardiografía bidimensional que mostró una vegetación en la válvula mitral, insuficiencia mitral e insuficiencia cardiaca, ambas moderadas. Recibió tratamiento con ceftriaxona 2 gr c/12 horas y cloxacilina 2 grs c/6 horas ev, evolucionando con shock séptico refractario y falla orgánica múltiple. Falleció al 6º día de internación. Con posterioridad se recibió informe del ISP identificando la cepa aislada de los hemocultivos como N. gonorrhoeae.

Caso 2. Recién nacido con 26 días de vida, sexo masculino, internado en el Servicio de Pediatría del Hospital Parroquial San Bernardo por síndrome bronquial obstructivo moderado. Presentaba al ingreso conjuntivitis purulenta del ojo izquierdo. El hemograma, VHS y PCR sugerían una etiología viral del cuadro respiratorio y la radiografía de tórax era normal. Recibió tratamiento con salbutamol inhalador y aseo ocular siendo dado de alta a las 72 horas, en buenas condiciones generales.

Dos días más tarde se informó el hallazgo de Neisseria spp en un cultivo de secreción ocular. Se reingresó el paciente. Los antecedentes del niño indicaban que su madre era epiléptica en control, el parto fue resuelto por operación cesárea de término, siendo catalogado como grande para edad gestacional. No hubo patologías en el período neonatal precoz. La madre no refirió antecedente de enfermedades de transmisión sexual.

La cepa en cuestión fue estudiada en el Programa de Microbiología y Micología de la Universidad de Chile, identificándose mediante API NH (Bio-Mérieux) como N. meningitidis. También fue enviada al ISP, según sistema de vigilancia, para confirmación diagnóstica, corroborándose con posterioridad la identificación.

Al examen físico sólo destacaba edema palpebral bilateral, secreción purulenta ocular de escasa cuantía e inyección conjuntival leve.

Se obtuvieron hemocultivos, muestra de secreción faríngea para cultivo y exámenes generales para screening infeccioso. Fue notificado al Departamento de Epidemiología a fin de realizar quimioprofilaxis a los contactos. Se trató con cefotaxima ev y cloranfenicol (ungüento oftálmico). Una evaluación oftalmológica descartó compromiso del globo ocular. Los resultados de los exámenes se detallan a continuación, PCR: 2,7 mg/dl, VHS: 25 mm/h, leucocitos: 19.600/ mm³. El cultivo faríngeo informó desarrollo de Neisseria spp. Los cultivos de secreción ocular y sangre resultaron negativos.

Evolucionó favorablemente, afebril, con regresión del edema bipalpebral y secreción ocular. Se dio el alta al completar 5 días de tratamiento con indicación de continuar terapia tópica con cloranfenicol durante 7 días.

DISCUSIÓN

Los dos casos presentados describen manifestaciones inusuales de la infección por N. meningitidis y por N. gonohorreae. Ambos constituyen desafíos diagnóstico-terapéuticos para el clínico, de manejo para el epidemiólogo y representan un impacto psico-social para los pacientes. A continuación, se discutirá el diagnóstico microbiológico de estos agentes bacterianos, y se revisarán los aspectos clínicos de la infección gonocóccica diseminada (IDG) incluyendo endocarditis infecciosa, y de la conjuntivitis por N. meningitidis.

Diagnóstico microbiológico de
Neisseria spp.

El género Neisseria engloba diplococos Gram-negativos con sus caras adyacentes aplanadas, lo que les da la apariencia de granos de café en los frotis teñidos. El tamaño de las células varía entre 0,6 y 1,5 µm, son inmóviles y no esporuladas. Algunas cepas son capsuladas y varias de ellas, principalmente las de especie N. gonorrhoeae, se autolisan en cultivo luego de 24 horas. Todas las especies son aeróbicas y crecen entre 35 y 37°C. Este crecimiento es óptimo en presencia de CO₂ y humedad. Además, son catalasa y oxidasa positivas. Los miembros del género Neisseria poseen un metabolismo oxidativo, por lo que producen ácidos por la oxidación de carbohidratos y no son capaces de fermentar. Solo dos especies se consideran patógenas para el hombre, N. gonorrhoeae y N. meningitidis. Otras especies se han relacionado, ocasionalmente, con infecciones en inmunodeprimidos.

Como se mencionó anteriormente, el diagnóstico puede realizarse en dos niveles: presuntivo y definitivo. La utilidad del diagnóstico presuntivo radica fundamentalmente en que permite orientar la terapia antimicrobiana inicial en los cuadros clínicos graves. Esta primera etapa se basa en la tinción de Gram, aspecto de la colonia y prueba de la oxidasa, lo que sumado al sitio anatómico desde el cual se aisla la bacteria, sugieren la etiología más probable. Sin embargo, tal como se demuestra en los casos clínicos presentados, la presencia de diplococos Gram negativos, oxidasa-positivos en una muestra, no constituye diagnóstico de especie y siempre deben realizarse pruebas adicionales para comprobar la sospecha inicial. El diagnóstico confirmatorio se basa fundamentalmente en la producción de ácidos mediante oxidación de azúcares (Tabla 1). La ventaja de esta prueba es que provee de un perfil que permite la rápida diferenciación entre varias especies de Neisseria. No obstante, si no se utilizan pruebas bioquímicas adicionales como la detección de enzimas (ej: gama glutamil aminopeptidasa para N. meningitidis e hidroxiprolil aminopeptidasa para N. gonorrhoeae), algunas Neisseria spp comensales pueden confundirse con especies patógenas. En la actualidad existen varios sistemas de identificación comerciales, que permiten realizar el diagnostico diferencial entre géneros relacionados con Neisseria spp (Moraxella, Kingella) y entre especies del género Neisseria, con alto grado de certeza y a un costo razonable para los laboratorios asistenciales.

Otra forma de llegar al diagnóstico de especie, son las pruebas serológicas para N. gonorrhoeae, que se aplican a la colonia sospechosa. Se dispone de anticuerpos fluorescentes, co-aglutinación y sondas de ácidos nucleicos.

Una vez identificada la especie, el diagnóstico se completa con la tipificación, la que generalmente se realiza en centros de referencia. Si bien esta etapa diagnóstica no tiene implicancias clínicas, es de alto valor epidemiológico, pues define el perfil de las cepas circulantes en una determinada población. N. gonorrhoeae se puede tipificar en base a dos sistemas: el auxotipo y la serotipificación. El primero, se basa en los requerimientos metabólicos de la cepa en estudio para crecer en un medio químicamente definido. De este modo, las cepas se pueden clasificar, por ejemplo, en aquellas que son capaces de crecer en medios con arginina y las que no lo son. El segundo método, se realiza con un panel de anticuerpos monoclonales dirigidos contra epítopes presentes en una proteína de membrana externa denominada proteína I, que las divide en serogrupos IA y IB. Por su parte, N. meningitidis se clasifica en serogrupos en base a la presencia de polisacárido capsular o a antígenos de proteína de membrana externa.^1,2

Endocarditis gonocóccica

Las IDG se desarrollan sólo en 0,5 a 3% de los infectados. Las presentaciones clínicas más frecuentemente mencionadas en la literatura son el síndrome poliartritis-dermatitis y la artritis séptica en el adulto joven. El primer cuadro se caracteriza por poliartralgias migratorias de rodillas, codos y articulaciones distales y artritis o tenosinovitis asimétrica. En 75% de los pacientes se encuentran pápulas o pústulas discretas, algunas hemorrágicas, en número de 5 a 40, que se ubican en extremidades. Otras manifestaciones menos frecuentes de IDG son meningitis bacteriana, osteomielitis, neumonía y síndrome de distress respiratorio del adulto (SDRA).³

Los factores descritos como probablemente asociados a infecciones diseminadas, involucran tanto características del agente como del huésped. En relación al microorganismo, destaca la resistencia a la acción bactericida del suero. Muchas cepas del síndrome poliartritis-dermatitis poseen esta característica; en cambio, las que infectan a los pacientes con artritis séptica no la presentan. En segundo lugar, se ha observado que las cepas que producen IDG exhiben el auxotipo (AHU - ), por lo que requieren arginina, hipoxantina y uracilo para su crecimiento. Además, presentan una serovariedad específica de proteína IA caracterizada por su susceptibilidad a penicilina (CIM < 0,03 µg/ml), aunque ya se ha descrito el caso de una cepa resistente⁴. Más aún, se ha señalado que las cepas asociadas a IDG presentan un fenotipo de colonia transparente en forma más prevalente que las cepas que producen infecciones localizadas. Por último, existirían diferencias en las proteínas de membrana externa.

Las características del huésped que se asocian a diseminación son el déficit de factores del complemento (C5, C6, C7, C8), el sexo femenino, la menstruación, y la concomitancia de infección faríngea y embarazo⁵.

La endocarditis gonocóccica se describía como una manifestación frecuente de infección por N. gonorrhoeae antes del advenimiento de la penicilina, reportándose que entre 11 y 23% de las endocarditis bacterianas eran producidas por este agente⁶. En la actualidad, este cuadro clínico es de muy rara ocurrencia, pero continúa siendo potencialmente fatal, con una frecuente destrucción de válvulas cardiacas que requieren de reemplazo. Clínicamente se presenta asociado con el síndrome poliartritis-dermatitis. Existen solamente cinco casos reportados en la literatura durante la última década. Dos de ellos en mujeres uno relacionado con un aborto y otro en lupus eritematoso sistémico⁷.

En una revisión de 34 casos de endocarditis por N. gonorrhoaea publicada en 1987⁶, el promedio de edad de los pacientes fue de 26 años, con una relación hombre: mujer de 2:1. A diferencia de lo descrito para las infecciones diseminadas, de las once mujeres infectadas, sólo cuatro estaban embarazadas. La fiebre fue el síntoma más frecuente (74%), mientras que menos de la mitad (44%) de los afectados presentaron artralgias y sólo 12%, rash cutáneo. El 29% de los pacientes refería historia de infección venérea previa y sólo 6 de 34 manifestaban antecedentes de enfermedad valvular. Al examen físico, 88% presentaba soplo cardíaco y 18% tenía artritis. Los hemocultivos fueron positivos en 94% de los casos. La válvula más comprometida fue la aórtica (24/34), seguida por la mitral (8/24), pulmonar (3/34) y, en un paciente, la tricúspide. En esta serie se describió un caso de resistencia a penicilina. La letalidad global fue de 24%.

El paciente cuyo caso se describe en este artículo no refirió historia de ETS y no presentaba antecedentes de otras infecciones que hicieran sospechar un déficit de factores del complemento. A pesar del tratamiento antimicrobiano, evolucionó con shock séptico y falla multiorgánica, la que finalmente le causó la muerte.

Conjuntivitis primaria meningocóccica

La conjuntivitis primaria meningocóccica (CPM) es una manifestación infrecuente, que se asemeja mucho a la conjuntivitis gonocóccica, tanto en su presentación clínica como en el hallazgo de diplococos Gram negativos en el exudado. Se define como una conjuntivitis aguda o hiperaguda con exudado purulento, que puede ser unilateral o bilateral y que generalmente se acompaña de edema palpebral importante^8-10. El diagnóstico de esta patología es importante porque puede evolucionar con complicaciones oculares como ulceraciones corneales o celulitis y diseminación sistémica en aproximadamente 10 a 20% de los casos^11-13. Por el contrario, el compromiso ocular ha sido reportado sólo en 0,9% de las infecciones sistémicas. La patogenia de esta infección se debe a la inoculación directa de N. meningitidis en el saco conjuntival desde una fuente exógena. Este cuadro ha sido descrito en todos los grupos etarios, desde el período neonatal a la edad adulta. Un estudio recientemente publicado describe la transmisión al recién nacido por contaminación en el canal del parto a partir de una infección endocervical materna⁹. En el adulto, la principal fuente de contagio son las secreciones respiratorias de personas enfermas o portadoras de N. meningitidis. El tratamiento recomendado para esta infección es por vía endovenosa debido al riesgo de diseminación. La duración de la terapia es variable, utilizando ya sea penicilina sódica o ceftriaxona, además de antimicrobianos tópicos oculares y quimioprofilaxis a los contactos^{8,10,12,14,15}.

En una revisión de 84 casos de CPM publicada en 1990¹⁰, con rango de edad de 3 días a 67 años, 64% de los pacientes eran hombres y el compromiso unilateral era el más frecuente (66%). Las complicaciones oculares como queratitis y ulceraciones corneales se describen en ~ 15,5% de los casos. La diseminación sistémica se señala en 15 de 84 casos (18%) y se reportan 2 fallecidos, un RN y una niña de 15 años. Los serogrupos encontrados según orden de frecuencia fueron B (44%), A (35%) y C (14%).

En el caso del RN de 26 días atendido en nuestro hospital, lo más llamativo al examen físico era el edema palpebral y la escasa presencia de secreción ocular. En virtud de lo revisado, este caso correspondería a una infección transmitida por un contacto adulto infectado y no a la adquisición del agente por vía canal del parto. Lo anterior se basa en el hallazgo de colonización faríngea concomitante y al tiempo de evolución de la presentación clínica. El paciente inició sus síntomas a las tres semanas de vida, lo que aleja la posibilidad de una infección transmitida vía periparto. No se realizó estudio de contactos para apoyar esta hipótesis. El paciente evolucionó favorablemente con el tratamiento y no presentó complicaciones.

Si bien los casos presentados describen situaciones excepcionales en la práctica clínica diaria, constituyen una buena oportunidad para destacar dos aspectos que merecen atención. En primer lugar, estimamos necesario que los laboratorios asistenciales de hospitales de mediana y alta complejidad cuenten con al menos algún método diagnóstico que permita determinar la especie de Neisseria aislada, debido a las implicancias de manejo epidemiológico y psico-social que involucra este tipo de diagnóstico. En segundo lugar, destacamos la importancia de cumplir con la notificación de casos de infección por esta bacteria y el envío de las cepas al centro de referencia (ISP), con el fin de disponer de datos fidedignos sobre prevalencia y resistencia antimicrobiana, de un micro-organismo de indiscutible importancia epidemiológica.

RESUMEN

Sólo dos especies de Neisseria son consideradas patógenas para el hombre: N. gonorrhoeae y N. meningitidis. El diagnóstico microbiológico se realiza en dos etapas: presuntiva y confirmatoria. La identificación presuntiva se hace con la tinción de Gram y la prueba de la oxidasa y la confirmatoria se basa en pruebas bioquímicas y serología, realizándose generalmente en laboratorios de referencia.

Se describen dos casos clínicos de infección por Neisseria sp donde el diagnóstico microbiológico confirmatorio difirió de la presunción clínica inicial. Un caso correspondió a una endocarditis infecciosa por N. gonorrhoeae en un paciente de 54 años previamente sano, y el otro a un recién nacido de 26 días con conjuntivitis por N. meningitidis. Se revisa la literatura sobre estas manifestaciones inusuales y se discute la importancia de disponer de pruebas confirmatorias rápidas para un adecuado manejo médico y epidemiológico.

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Agradecimientos: Agradecemos la valiosa participación de Sergio Alcayaga en el manejo clínico y epidemiológico de los casos y a María Teresa Ulloa por su aporte en el diagnóstico microbiológico de las cepas.

¹ Facultad de Medicina Universidad de Los Andes.
² Hospital Parroquial San Bernardo.

Correspondencia a:
Juanita Zamorano Riquelme
E-mail: jzamorano@entelchile.net