Por Karina Toledo

Agência FAPESP – Estudios realizados en el Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (ICB-USP), en Brasil, demuestran que la melatonina puede ser una importante aliada en el combate contra los trastornos metabólicos, entre ellos la diabetes, la hipertensión y la obesidad.

El grupo de investigación coordinado por el médico José Cipolla Neto ha culminado el tercer Proyecto Temático FAPESP concerniente al papel de la melatonina en el metabolismo energético.

Y los resultados indican que, mucho más allá de regular el sueño, la melatonina controla la ingestión alimentaria, el gasto de energía –como así también su acumulación en el tejido adiposo– y la síntesis y la acción de la insulina en las células.

Asimismo, esta hormona constituye un importante agente antihipertensivo, regula la respuesta del organismo a la actividad física aeróbica y participa en la formación de las neuronas durante el desarrollo fetal y posnatal.

Los resultados de este último Proyecto Temático salieron en parte publicados en 2014, en el Journal of Neuroendocrinology y en el Journal of Pineal Research, durante los meses de mayo y agosto.

En una entrevista concedida a Agência FAPESP, Cipolla Neto comentó los principales experimentos realizados, los factores que pueden perjudicar la síntesis de la melatonina y de qué modo la complementación alimentaria puede ayudar en el tratamiento de enfermedades.

Agência FAPESP – ¿Qué conclusiones pone usted de relieve en cuanto a los estudios de su grupo acerca del rol de la melatonina en la regulación del metabolismo energético?
José Cipolla Neto – Nuestros datos fundamentaron en la literatura científica la importancia de la melatonina en el control de la ingestión alimentaria, del gasto energético del organismo y del almacenamiento de energía de stock, tal como ocurre en el tejido adiposo y en el hígado. El resultado final de este balance energético es el peso corporal. Podemos afirmar que la melatonina cumple un papel fundamental en la regulación del peso corporal. Ésta es la gran conclusión de estos años de trabajo financiados por la FAPESP.

Agência FAPESP – ¿Cómo transcurre esa regulación?
Cipolla Neto – De diversas maneras. Por encima de todo, la melatonina es un poderoso regulador de la secreción y la acción de la insulina. Como hormona proinsulínica y antidiabetogénica, desempeña muchas funciones en el organismo. Una de las más importantes consiste en regular el desvío de la energía ingerida hacia los stocks energéticos, como así también el retiro de energía de dichas existencias para su uso en las actividades cotidianas. Por ende, puede tenérsela como un posible coadyuvante en el tratamiento de la diabetes del tipo 2, que es producto de la resistencia insulínica. Aun en la diabetes del tipo 1, cuando existe poca producción de insulina, la melatonina podría mejorar la acción de esa hormona pancreática. También es un poderoso agente antihipertensivo. Otro aspecto fundamental, muy visto en la literatura, indica que la melatonina es un importante cronobiótico, es decir, un regulador del ritmo del organismo. Hay un período del día en que despertamos, gastamos energía interactuando con el ambiente y adquirimos energía por la vía de la alimentación. En otro lapso de tiempo, no interactuamos con el ambiente, permanecemos en reposo y consumimos la energía de los stocks. Ese balance diario del metabolismo energético se regula esencialmente por medio de la melatonina. Cuando se extrae la melatonina de los animales en los experimentos, observamos una disminución de la acción de la insulina y una desregulación del ciclo circadiano. Esto también sucede con cualquier persona que, por algún motivo, pasa a tener una producción menor de melatonina. Y deriva en un trastorno metabólico cuyas consecuencias son la obesidad, resistencia insulínica y la hipertensión.

Agência FAPESP – ¿Qué tipo de experimentos se hicieron para arribar a esas conclusiones?
Cipolla Neto – El experimento básico consistía en realizar la pinealectomía [la ablación quirúrgica de la glándula pineal, encargada de la producción de la melatonina] en ratas y observar los efectos de la falta de esta hormona en tejidos importantes metabólicamente: el tejido adiposo, el muscular, el hígado, el sistema nervioso central y el páncreas. Dos o tres meses después, sin ningún otro cambio en la rutina o en la dieta, los animales exhibían resistencia insulínica, hipertensión y principio de obesidad. Con la reposición de melatonina, el cuadro se revertía completamente. En los grupos en los cuales la reposición tuvo inicio el mismo día de la extirpación de la glándula, los animales ni siquiera desarrollaron trastornos metabólicos. Simultáneamente, realizamos estudios con animales ancianos, una condición en que es sabido que existe una producción menor de melatonina. La reposición eliminaba las alteraciones metabólicas que se encuentran comúnmente en los ancianos. También demostramos que la melatonina resulta esencial para que el organismo responda a los ejercicios aeróbicos. En los animales a los cuales se les había extirpado la glándula pineal, las adaptaciones metabólicas benéficas que genera el ejercicio desaparecen. En otro trabajo demostramos en forma definitiva que en ratas con diabetes del tipo 1 experimental, así como en pacientes con diabetes del tipo 1 que producen escasamente o no producen insulina, existe una producción menor de melatonina. Por ende, esos ejemplares padecen todas las consecuencias metabólicas relacionadas con la deficiencia de esa hormona. Demostramos también que el agente causante de la merma de la producción en ese caso es la hiperglucemia, que altera el funcionamiento de algunas enzimas en la glándula pineal que se encargan de la síntesis de la melatonina. Los diabéticos del tipo 1 se erigen por este motivo en fuertes aspirantes a la reposición.

Agência FAPESP – Aparte de generar hiperglucemia, ¿qué otra función puede verse perjudicada con respecto a la producción de melatonina?
Cipolla Neto – La principal causa de la merma de la producción nocturna de melatonina es la fotoestimulación. La mayoría de las personas empieza a producir esa hormona más o menos a las ocho de la noche. Cuando el individuo se expone a la luz durante la noche, ya sea viendo televisión o en el smartphone o la computadora, se bloquea la síntesis de melatonina que debería estar produciéndose durante ese lapso. Ése puede ser uno de los factores relacionados con la epidemia de obesidad en la sociedad contemporánea. También existen factores relacionados con intervenciones médicas. Varias drogas utilizadas clínicamente alteran la producción de melatonina: los betabloqueadores, los bloqueadores de los canales de calcio y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [estas tres drogas se usan contra la hipertensión]. Indiscutiblemente, los más poderosos son la contaminación luminosa nocturna y el trabajo en el turno de la noche.

Agência FAPESP – ¿La hora en que empieza la síntesis de melatonina varía entre las personas con ritmos matutinos y vespertinos?
Cipolla Neto – Comienza alrededor de las 20 horas para el 75% de la población. Para los individuos vespertinos la producción de melatonina empieza más tarde. Para los matutinos, más temprano. Existe una variación de acuerdo con el cronotipo que también define el horario en que los niveles de melatonina en la sangre se encuentran lo suficientemente bajos como para que el individuo se despierte.

Agência FAPESP – Pero hoy en día mucha gente se despierta con el despertador.
Cipolla Neto – Ése es un factor que también puede ser prejudicial. Los individuos vespertinos, debido a que tienen un perfil de producción de melatonina extendido a la mañana, se ven más privados de esa hormona cuando deben despertarse muy temprano y exponerse a la luz del día.

Agência FAPESP – ¿Cómo hacer que la rutina sea menos perjudicial para aquéllos que no tienen la posibilidad de acostarse temprano o de levantarse tarde?
Cipolla Neto – Una de las cosas que se han sugerido es eliminar la longitud de onda de la luz azul, de 480 nanómetros, que controla la ritmicidad circadiana y la producción de melatonina. Las empresas de iluminación están trabajando en este tema. Estudios han demostrado que, si el ambiente nocturno exhibe una baja intensidad de luz azul, un individuo puede seguir trabajando sin que se afecte su ritmicidad circadiana y su producción de melatonina significativamente. Pero ésa es precisamente la longitud de onda que emiten los LED’s de luz azul presentes en las computadoras, los televisores y los móviles inteligentes. Hay empresas que venden películas para ponerlas en las pantallas y filtrar la luz azul. Es una forma de lidiar con el problema.

Agência FAPESP – ¿En caso de ser niños, cuál sería la recomendación?
Cipolla Neto – El perfil de la producción de melatonina y la ritmicidad circadiana de los niños es completamente diferente de la de los adultos, pero los efectos de la iluminación nocturna son los mismos e incluso más graves. Los niños con menos melatonina y con trastornos del sueño son fuertes candidatos a padecer trastornos metabólicos en la vida adulta. Se ha observado en adolescentes el crecimiento brutal de la resistencia insulínica. Hasta la pubertad, el ritmo circadiano se está estructurando y cualquier factor que perjudique la síntesis de melatonina tiene efectos sobre una serie de funciones en el organismo, incluso sobre el desarrollo puberal.

Agência FAPESP – ¿En qué casos es recomendable suplementar con melatonina?
Cipolla Neto – Ya existe respaldo internacional desde distintas sociedades médicas para el tratamiento de algunos tipos de insomnio y también del jet lag [la descompensación del ritmo circadiano que causan los viajes]. También existen evidencias poderosas que apuntan que la melatonina puede ser un agente terapéutico importante contra el cáncer y la hipertensión, y un regulador del metabolismo energético. Pero para esas tres condiciones aún se encuentra en estudio la forma más adecuada de tratamiento.

Agência FAPESP – ¿Usted cree que en un corto lapso de tiempo los médicos prescribirán también la melatonina al tratar la obesidad, la hipertensión y la diabetes?
Cipolla Neto – No tengo la menor duda. El tratamiento con betabloqueador, por ejemplo, retira del paciente un componente fisiológico importante en el combate contra la hipertensión. Nada más justo que en esos individuos se efectúe la reposición terapéutica de melatonina. Es algo que los cardiólogos están discutiendo actualmente.

Agência FAPESP – ¿El consumo constante de suplemento puede ocasionar una disminución de la producción endógena?
Cipolla Neto – No. La melatonina exógena que el individuo toma constituye un poderoso sincronizador de los ritmos circadianos; por ende, ayuda a regularizar la producción endógena. Pero resulta crucial observar que, en cualquier circunstancia, el consumo de melatonina debe hacerse únicamente a la noche, alrededor de una hora y media antes de dormir.

Agência FAPESP – ¿Si se lo toma correctamente, el suplemento no tendría efectos colaterales?
Cipolla Neto – De acuerdo con la literatura, la melatonina es un agente sin ningún efecto tóxico. El único problema posible es la alteración de la ritmicidad circadiana si el individuo la toma en un horario equivocado o con una dosis inadecuada. Con los niños, los recaudos deben redoblarse. Dependiendo de su uso, de la cantidad, puede provocar un retardo puberal. Pero esta sustancia está prescrita para tratar diversas enfermedades infantiles con trastorno del sueño asociado, tales como el síndrome de las piernas inquietas, el síndrome de Smith-Magenis e incluso el autismo. Al consolidar el sueño, la melatonina hace que la vigilia sea más eficiente y actúa como un agente neuroprotector.

Agência FAPESP – ¿La dosis se calcula de acuerdo con el peso?
Cipolla Neto – No. La melatonina es una hormona caprichosa. Cada individuo tiene una producción diferente. Lo ideal sería hacer una evaluación previa de los niveles producidos, pero eso no siempre es posible. Lo que se aconseja es hacer una especie de prueba clínica: administrarla en la menor dosis posible y seguir la evolución del cuadro, aumentándola de ser necesario. Se debe parar cuando se llegue al punto en que el individuo se siente bien y cuando los signos y síntomas hayan sido eliminados.

Agência FAPESP – Si la melatonina no reviste riesgos, ¿por qué la prohibieron en Brasil?
Cipolla Neto – La Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria [Anvisa] la prohibió hace alrededor de 20 años porque se hacía un uso inadecuado de ella. En esa época, había propagandas de televisión con personas famosas que decían “ya tomé mi melatonina hoy”. Eso sólo genera daños. La melatonina es una hormona y deben existir normas de prescripción muy bien controladas. La literatura mundial cuenta con evidencias suficientes hoy en día como para autorizar la venta en Brasil, pero para su uso bajo prescripción médica.

Agência FAPESP – ¿Usted pretende seguir estudiando la acción de la melatonina?
Cipolla Neto – Hemos presentado un nuevo proyecto para que se lo evalúe, en el cual pretendemos estudiar las consecuencias de todo lo que hemos descubierto hasta el momento. Desde el punto de vista experimental, investigaremos de qué manera la melatonina regula el gasto energético que promueve el tejido adiposo marrón, una cosa que quedó muy en evidencia durante los trabajos anteriores. Observamos que el animal que no produce melatonina gasta menos energía. También demostramos que la melatonina regula durante la gestación la programación metabólica del feto. Las crías de madres privadas de melatonina durante la gestación desarrollan un cuadro metabólico de resistencia insulínica y deficiencia en la secreción de insulina. Pretendemos descubrir exactamente de qué manera interfiere la melatonina en esa programación. Hay una cantidad enorme de trabajos que muestran que la melatonina es importante en la neurogénesis del sistema nervioso central. Por eso queremos evaluar en qué situación se encuentran los circuitos hipotalámicos que regulan el hambre, la saciedad y el gasto energético, y en qué fase del desarrollo fetal y posnatal la melatonina resulta más importante para la neurogénesis. La segunda gran parte del proyecto comprende los estudios clínicos. Pretendemos iniciar un gran estudio multicéntrico, que involucrará a investigadores de la USP, la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), la Universidad de Campinas (Unicamp) y el Hospital Albert Einstein, sobre el papel de la melatonina en la regulación del metabolismo energético humano. En una tercera etapa del trabajo, pretendemos estudiar la repercusión social de actuar sobre la producción de melatonina. Para ello estudiaremos el perfil metabólico de hijos de mujeres que trabajaron por las noches durante la gestación. En ese nuevo Proyecto Temático propuesto tenemos como supervisor externo al profesor Russel J. Reiter, de la Universidad de Texas [Estados Unidos], quien ha sido incluido en la Thomson Reuters list of The World’s Most Influential Scientific Minds.