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Balsas de lípidos y proteínas de andamiaje

La membrana plasmática es una bicapa lipídica organizada en discretos compartimentos o microdominios a través de interacciones lípido-lípido, lípido-proteína y del citoesqueleto con la membrana. Las balsas de lípidos son microdominios particularmente ricos en colesterol y esfingolípidos (glicolípidos y esfingomielina) y actúan como plataformas para la localización e interacción de las proteínas implicadas en el transporte vesicular, los mecanismos de señalización y en otras funciones (véase la tabla 1). Las proteínas asociadas a las balsas de lípidos incluyen a proteínas de la superficie celular que se adjuntan a la membrana por un glicosilfosfatidilinositol (GPI) anclado y éstas son covalentemente modificadas por conjugación con ácidos grasos saturados, como el ácido palmítico, presente en los esfingolípidos de cadena lateral. Las balsas de lípidos también se caracterizan por su interacción con el citoesqueleto, y se clasifican en dos tipos, las caveolares (figura 1) y las balsas de lípidos planas.

Los caveolares son pequeñas invaginaciones de la membrana plasmática implicados en la endocitosis independiente de clatrina, en la exocitosis, en la neurotransmisión o calcio señalización, en la regulación lipídica y en la mecanosensación. Son muy ricos en colesterol y en un tipo de proteínas andamio llamadas caveolinas. Las caveolinas son proteínas transmembrana que se unen perfectamente al colesterol y se oligomerizan para formar el caveolar. Las caveolinas incluyen a la caveolina-1 y 2, las que se encuentran en células no musculares, y la caveolina-3, presente en células del músculo liso y esqueléticas. La caveolina-1 es abundante en los astrocitos, oligodendrocitos, células de Schwann, células endoteliales, en neuronas del hipocampo y en los ganglios de la raíz dorsal. La mayoría de las neuronas poseen balsas de lípidos planas que contienen flotilina, un armazón proteico análogo a la caveolina.

Los dominios caveolares son pequeñas invaginaciones de membrana que contienen caveolinas, las que interactúan con el colesterol para polimerizarse y formar la caveola. Panel A: las caveolinas toman la señalización de las moléculas de las balsas de lípidos, permitiendo la interacción espacial para promover o frenar la señalización. Por ejemplo, una estructura caveolar puede permitir la interacción entre neurotransmisores (NT) y la unión a un receptor celular asociado a proteína G (GCPR), a la proteína G (G) y a proteínas efectoras (E). Panel B: una caveola puede mediar la endocitosis y el tráfico de GPCRs, de las subunidades de receptores ionotrópicos, de los neurotransmisores y los transportadores. La endocitosis de neurotransmisores vinculados a GPCRs conduce a la desensibilización del receptor. La endocitosis mediada por caveolas implica la fisión del invaginado caveolar y posterior endocitosis y transporte vesicular a los caveosomas.


Interacciones de las balsas de lípidos con las moléculas de señalización

La caveolina y flotilina actúan como un andamiaje de proteínas que reclutan las señales proteicas dentro de las balsas de lípidos. Los estudios in vitro indican que las balsas de lípidos organizan y compartimentan los componentes de la maquinaria de señalización de neurotransmisores, de las proteínas implicadas en la exocitosis, receptores, moléculas de transducción, y los transportadores de neurotransmisores (véase tabla 1). Las interacciones entre estas proteínas pueden dar lugar a un aumento o aminoramiento en la señalización de neurotransmisores. Varios receptores ionotrópicos también se localizan en los microdominios de las balsas de lípidos. Estas pueden modular rápidamente la transmisión sináptica de los receptores ionotrópicos que afectan a la sensibilidad, al tráfico, a agrupaciones y a la estabilidad de las membranas sinápticas. Las balsas de lípidos y los sitios caveolares también sirven como centros para la organización de la transmisión sináptica a través de proteínas unidas al nucleótido guanina (proteína G) junto a receptores GPCR (figura 1). La ubicación de los microdominios de balsa de lípidos permite la formación de complejos estables entre GPCRs, proteínas G y la señalización de moléculas efectoras. Las interacciones de receptor de la caveolina también pueden facilitar la endocitosis y la regulación a la baja de los GPCRs. Varios transportadores de neurotransmisores también se localizan en balsas de lípidos, y esto puede afectar a la función y la disponibilidad del transporte en la membrana plasmática. Por ejemplo, el agotamiento de colesterol altera las balsas de lípidos, reduciendo la capacidad de absorción del glutamato, GABA, los transportadores de la serotonina. En el músculo, la caveolina-3 se localiza junto a la disferlina y al receptor de la dihidropiridina (DHP).


Interacciones de las balsas de lípidos con proteínas implicadas en la exocitosis y el citoesqueleto

Las proteínas del complejo SNARE (receptor de la proteína soluble de acoplamiento de NSF) que están involucradas en la exocitosis, incluyendo la proteína SNAP-25 (proteína sinaptosomal con un peso molecular de 25 kD) y a la sintaxina-1, se localizan en las balsas de lípidos. Estas interacciones pueden ser importantes en el control del calcio (Ca 2+), que dependen de la liberación de neurotransmisores y de la sensibilidad a la toxina botulínica. Las balsas de lípidos también se relacionan con la actina y los microtúbulos microfilamentosos. Estas interacciones pueden regular la dinámica de los microtúbulos, los ensamblajes de actina en los microfilamentos y con la agrupación de moléculas de señalización, como las proteínas G. Las septinas son una familia de proteínas altamente conservadas unidas a GTP, que proporcionan una estructura para el tráfico de vesículas o el montaje de complejos de señalización. En humanos, las septinas se expresan en el SNC, y participarían en los mecanismos de la exocitosis. Por ejemplo, la septina 4 (Sept4) es un componente del andamiaje presináptico de las neuronas dopaminérgicas, en los terminales dopaminérgicos, Sept4se asocia con la alfa-sinucleína, la sintaxina 1, con SNAP25 y el transportador de dopamina. Se ha propuesto que estas interacciones a nivel caveolar pudiesen regular la liberación vesicular y vías de señalización implicadas en la supervivencia neuronal. Las septinas también interactúan con la actina y la tubulina, pudiendo afectar profundamente la dinámica del citoesqueleto.


Implicaciones de lípidos balsas y andamios moléculas en la enfermedad neurológica

Mutaciones en caveolina-3 y enfermedad muscular: las mutaciones del gen CAV3 que codifica para la caveolina-3 se han vinculado a distrofia muscular congénita 1C, a la enfermedad del músculo ondulante, a las formas esporádicas y familiares de la hiper-CKemia, miopatía distal, y, más recientemente, a un fenotipo recesivo de distrofia muscular. Los mecanismos moleculares por los cuales la deficiencia de caveolina-3 conduce a la enfermedad músculo son conocidos. También se ha observado que existe una deslocalización de la disferlina en los músculos de pacientes con mutaciones de CAV-3, lo que sugiere que la caveolina-3 es fundamental para la asociación de la disferlina con la membrana plasmática.

Enfermedades neurodegenerativas: las balsas de lípidos y su asociación con las proteínas andamio han estado implicados en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA), a enfermedades por priones, a la enfermedad de Parkinson y a alteraciones de almacenamiento lisosomal. Existen pruebas en vitro, sugiriendo que la balsas de lípidos son el sitio de procesamiento de la proteína anormal lo que conduce a la inclusión en la formación de estos trastornos. El procesamiento amiloidogénico de la proteína precursora amiloidea (APP) a través de la beta-secretasa seguido por la alfa-secretasa, que conduce a la producción del péptido βA, depende de las balsas de lípidos. In vitro, la falta de colesterol en las balsas de lípidos inhibe la escisión y reduce la producción de βA. Por su parte, las septinas han sido localizadas en los ovillos neurofibrilares en la EA sugiriendo su participación en la neuropatología relacionada con la proteína Tau, pero la importancia de estos hallazgos no se ha determinado. La proteína de prión normal (PrPc) es una proteína anclada a GPI, la que está presente en las balsas de lípidos. GPI es necesario para la conversión de PrPc a la forma anormal PrPsc, liberando agregados y causa trastornos priónicos y agotamiento del colesterol.

Trastornos lisosomales: el enriquecimiento de las balsas de lípidos con colesterol y esfingolípidos sugiere que la composición de estos microdominios puede contribuir a procesos neuropatológicos subyacentes, como la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) o lipofuscinosis neuronal ceroidea, respectivamente. NPC-1, la proteína afectada en NPC, participa en el reciclado endocitico del colesterol en las balsas de lípidos. CLN3P, la proteína afectada en lipofuscinosis neuronal juvenil (enfermedad de Batten), es una proteína d asociada también con las balsas de lípidos.


Perspectivas

Las balsas de lípidos, a través de su singular composición lipídica y asociación con las proteínas de andamiaje, parecen tener un papel fundamental en las normales y anormales interacciones lípido-lípido, lípido-proteína y proteína-proteína. Los correctos conocimientos sobre estos procesos dependientes de los lípidos balsa podrían proporcionar hipótesis comprobables sobre la patogénesis y las posibles dianas terapéuticas para una variedad de trastornos neurológicos. Por ejemplo, se ha propuesto que la sobre-regulación de la expresión de Sept4 a través de vectores virales podría potencialmente prevenir alfa-sinucleína de la agregación y la toxicidad en PD. La manipulación farmacológica del metabolismo del colesterol y de los fosfolípidos, lo cual afecta la función de las balsas de lípidos, también podría proporcionar una herramienta terapéutica.